【通用名称】
    盐酸吡格列酮片

【汉语拼音】
    Yansuan Bigelietong Pian

【商品名称】
    瑞彤

【成份】
    本品主要成份为盐酸吡格列酮。

【性状】
    本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】
    对于2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善血糖控制。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。 2型糖尿病的控制还应包括营养咨询、必要的减肥和体育锻炼。这些努力不仅在2型糖尿病的初始治疗时很重要，在药物维持治疗时也是如此。

【规格】
    30mg*7片/盒

【禁忌】
    盐酸吡格列酮禁用于对此产品或其他任何成份过敏的病人。

【注意事项】
    本品只有胰岛素存在的基础上增加胰岛素的敏感性的作用，因此本品不适用于治疗I型糖尿病及其引起的酮症酸中毒。
     1.低血糖：本品与胰岛素或其它口服降血糖药同用时，有发生低血糖的危险，应减少合用药的用量。
     2.排卵：胰岛素抗性的绝经妇女患者，应用本品可能会恢复排卵。
    因胰岛素敏感性的增加，如果不采取避孕措施，可能有怀孕的危险。
     3.血液学：应用本品在开始治疗的4—12周，可能引起血红蛋白和血细胞比容降低2-4%，之后保持相对稳定。
    此与增加血容量有关，但无血液学临床意义。
     4.水肿：浮肿患者慎用。
     5.心脏：应用本品，会增加血容量和心脏前负荷，可能诱发心脏肥大，而其临床意义尚未确定。
     6.肝脏：噻唑烷酮类的另一个胰岛素增敏剂 ——曲格列酮，在治疗特异质的患者中，具有异常的肝毒性，严重的导致肝衰竭，致肝移植或死亡。
    盐酸吡格列酮几乎无肝脏毒性或转氨酶升高。
    尽管本品肝脏毒性很低，但对于特异质的病人，应用本品治疗的第一年，提醒患者和医师每两个月做一次肝功检查。
     7.运动员慎用。

【药物相互作用】
    口服避孕药：同时应用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇、炔诺酮的口服避孕药时，二者的血浆浓度都会降低约30％，这可能会使避孕作用消失。同时应用盐酸吡格列酮和口服避孕药的药代动力学评价尚未进行。所以，对于同时使用盐酸吡格列酮和口服避孕药的病人，避孕应更谨慎。 格列吡嗪：对于健康受试者，同时应用盐酸吡格列酮(45毫克1次/日)和格列吡嗪(5.0毫克1次/日)共7日，未改变格列吡嗪的稳态药代动力学指标。 地高辛：对于健康受试者，同时应用盐酸吡格列酮(45毫克1次/日)和地高辛(0.25毫克1次/日)共7日，未改变地高辛的稳态药代动力学指标。 华法令：对于健康受试者，同时应用盐酸吡格列酮(45毫克1次/日)和华法令，未改变华法令的稳态药代动力学指标。而且，接受长期华法令治疗的病人，服用盐酸吡格列酮不会对凝血酶原时间产生有临床意义的影响。 二甲双胍：对于健康受试者，服用7日盐酸吡格列酮(45毫克1次/日)后，再同时给予二甲双胍(1000毫克)和盐酸吡格列酮(45毫克)，未改变二甲双胍的单剂药代动力学指标。 吡格列酮的代谢需细胞色素P450的CYP3A4同功形式。需此酶代谢的药物还有：红霉素、阿司咪唑、钙通道阻滞剂、西沙必利、肾上腺皮质激素、环孢素、HMG-COA还原酶抑制剂、tacrolimus、三唑仑、trimetrexate等，抑制此酶的药物有：酮康唑、伊曲康唑等。盐酸吡格列酮与上述药物的相互作用尚未进行特定的、正式的药代动力学试验。在体外，酮康唑显著抑制吡格列酮的代谢(参见【瑞彤药代动力学】，代谢)。由于尚需收集更多数据，同时服用酮康唑和盐酸吡格列酮的病人应更频繁的评估血糖控制。

【药理毒理】
    瑞彤属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平，其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。 毒理研究 重复给药毒性：小鼠(100mg/kg)、大鼠（≥4mg/kg）和犬（3mg/kg）经口重复给予瑞彤(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的11、1和2倍)，均发现心脏增大。在大鼠经口给药1年的试验中，160mg/kg/日(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的35倍)组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相关的动物提前死亡。猴口服瑞彤剂量≥8.9mg/kg(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的4倍)13周，也发现心脏增大，但给药52周，剂量达32 mg/kg (按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的13倍)却未见心脏增大。 遗传毒性 Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL细胞体外细胞遗传学试验、非程序性DNA合成试验和体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在交配前及整个妊娠期，每日经口给予瑞彤剂量达40mg/kg/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的9倍)，对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。在器官形成期经口给药，大鼠剂量达80mg/kg、家兔达160mg/kg/日(按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的17和40倍)，均未见致畸性。大鼠经口给药剂量≥40mg/kg/日，可见分娩延迟和胚胎毒性，表现为着床后丢失率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性反应。家兔经口给药剂量为160 mg/kg时，可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量≥10 mg/kg (按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的2倍)，仔鼠出生后发育延迟(体重下降)。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用瑞彤。 瑞彤能在大鼠的乳汁中分泌，但人乳汁中是否分泌瑞彤尚不清楚。由于许多药物通过人乳汁排泄，故哺乳妇女不应使用瑞彤。 致癌性 用雌、雄大鼠进行了一项为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达63mg/kg/日(按体表面积折算相当于临床推荐最大剂量的14倍)，结果显示，除膀胱外，其它器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量≥4 mg/kg/日(按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等)时，在雄性大鼠体内发现良性和或恶性过渡性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。用雌、雄小鼠进行了为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达100mg/kg/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的11倍)，结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受瑞彤一年的1800多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。

【药代动力学】
    据国外文献报道： 1次/日口服给药24小时后，总吡格列酮(吡格列酮和其活性代谢产物)血清浓度仍比较高。7天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。稳态时，吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物，代谢产物Ⅲ(M-Ⅲ)和Ⅳ(M-Ⅳ)，血清浓度达到或超过吡格列酮的水平。在健康志愿者和2型糖尿病人中，吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的30％-50％，占血清浓度-时间曲线下面积(AUC)的20％-25％。 分别给药15毫克/日及30毫克/日，吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度(Cmax)、AUC和谷血清浓度(Cmin)均成比例增加。而以60毫克/日给药时，吡格列酮和总吡格列酮的增长略低于比例。 吸收：口服给药后，空腹情况下，30分钟后可在血清中测到吡格列酮，2小时后达到峰浓度。食物会将峰浓度时间推迟到3-4小时，但不改变吸收率。 分布：单剂给药后吡格列酮的平均表观分布容积(VD/F)是0.63±0.41(平均值±标准差)升/千克体重。在人血清中，吡格列酮蛋白结合率很高（>99％)，主要结合于血清白蛋白，也与其它血清蛋白结合，但亲和力低。代谢物M-Ⅲ和M-Ⅳ与血清白蛋白的结合率也很高(>98％)。 代谢：吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在2型糖尿病动物模型中，代谢产物M-Ⅱ、M-Ⅳ(吡格列酮的羟基化衍生物)和M-Ⅲ(吡格列酮的酮代谢产物)均有药理活性。在多次给药后，人血清中主要的药物形式除吡格列酮外，还有M-Ⅲ和M-Ⅳ。稳态时，在健康志愿者和2型糖尿病病人中，吡格列酮均占血清总峰浓度的30％-50％和总AUC的20%-25％。 当与表达人的P450或人肝微粒体一起孵育时，吡格列酮主要形成M-Ⅳ，也生成少量的M-Ⅱ。在吡格列酮肝代谢中，细胞色素P450的主要同功酶为CYP2C8和CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的CYPIAI也参与代谢。在体外等摩尔浓度时，酮康唑可抑制达85％的肝吡格列酮代谢。与人P450肝微粒体孵育时，吡格列酮并不抑制P450活性。尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可诱导CYP3A4生成。 排泄和清除：空腹给药时，约相当于15％到30％剂量的吡?窳型谀蛑谐鱿帧Ｅ判挂┪镏饕谴徊锛捌浣岷衔铮龆赃粮窳型那宄珊雎浴＞菅芯浚蟛糠挚诜┮栽纬纱徊镄问脚判谷氲ㄖ⒋臃啾闱宄?吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为3-7小时和16-24小时。计算出的吡格列酮表观清除率(CL/F)为5-7升/小时。 特殊人群： 肾功能不全：在中度(肌酐清除率30-60毫升/分钟)至重度(肌酐清除率肝功能不全：与正常对照相比，肝功能不全(Child-Pugh分级B或C)患者吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约45％，而平均AUC值不变。 如患者有活动性肝疾病的临床证据或血清氨基转移酶(ALT)水平超过正常高限的2.5倍时，不应用盐酸吡格列酮治疗(参见【瑞彤注意事项】，对肝脏的影响)。 老年人：与年轻人比，健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清浓度无明显变化，AUC值略高，最终半衰期略长。这些变化没什么重要的临床意义。 儿童：尚无儿童的药代动力学数据。 性别：女性中，平均Cmax和AUC值增加20％到60％。无论单药，还是与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用，在男性和女性中，盐酸吡格列酮均可改善血糖控制。在对照临床试验中，糖化血红蛋白，即血红蛋白AIC(HbAIC)基线浓度的降低，女性比男性大一些(HbAIC均值的差别平均为0.5％)。为达到良好血糖控制，治疗应个体化，但无须仅就性别差别而进行剂量调整。 种族：尚未获得不同种族的药代动力学数据。

【妊娠期妇女及哺乳期妇女用药】
    妊娠类型C。在器官发生过程中，大鼠口服80毫克/千克，兔口服160毫克/千克(基于毫克/米2，分别约为人最大推荐口服剂量的17倍和40倍)，未见吡格列酮存在致畸性。大鼠口服达30毫克/千克/日以上(基于毫克/米2，约相当于10倍人最大推荐口服剂量)时，可观察到过期产和胚胎毒性(表现为种植后流产增加，发育延迟和出生体重下降)。在大鼠的后代中，未见功能性或行为毒性。兔口服剂达160毫克/千克(基于毫克/米2，约相当于人最大推荐口服剂量的40倍)时，可观察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克/千克和以上剂量(基于毫克/米2，约为人最大推荐口服剂量的2倍)时，其后代体重下降，出现出生后发育迟缓。 在女性方面，尚无足够且控制良好的研究，只有当对胎儿潜在的好处超过潜在风险时，才应在孕期使用盐酸吡格列酮。 因为现有数据强烈提示孕期血糖异常与先天异常和新生儿患病率、死亡率升高相关，大部分专家建议，怀孕期间使用胰岛素尽量将血糖控制到正常水平。 哺乳期母亲 在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否将盐酸吡格列酮分泌入乳汁。因为许多药物可分泌入乳汁，母乳喂养的妇女不应使用盐酸吡格列酮。

【儿童用药】
    儿童使用盐酸吡格列酮是否安全、有效尚无定论。

【老年患者用药】
    在安慰剂对照的盐酸吡格列酮临床试验中，约有500名病人年龄在65岁或以上。盐酸吡格列酮的有效性和安全性在这些病人和年轻病人之间无显著差别。

【药物过量】
    在对照的临床试验中，出现了一例病人服用盐酸吡酸吡格列酮过量。一男性患者以120毫克/日的剂量服用了4天，之后的7天里，用药剂量达180毫克/日。他说，这期间未出现任何临床症状。 当出现服药过量时，应根据患者临床症状、体征进行适当的支持治疗。

【贮藏】
    遮光，密封保存。

【包装】
    铝塑，7片/板/盒。

【有效期】
    36个月

【执行标准】
    国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-059)-2005-2006Z

【批准文号】
    国药准字H20110048

【企业名称】
    江苏德源药业有限公司