【通用名称】
    吗替麦考酚酯胶囊

【汉语拼音】
    MaTiMaiKaoFenZiJiaoNang

【商品名称】
    骁悉

【成份】
    本品主要成分为吗替麦考酚酯。

【性状】
    本品为橙色与蓝色的双色胶囊，内容物为白色或类白色块状物或（和）粉末。

【作用类别】
    适用于接受肾脏和心脏移植术后的患者，也用于系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病等自身免疫性疾病患者

【适应症】
    骁悉用于预防急性器官排异反应，治疗同种异体肾移植后难治性排异反应，骁悉应该与环孢霉素和皮质类固醇同时应用。

【规格】
    0.25g/粒

【用法用量】
    1、预防肾移植排异反应的剂量。本品首剂应在移植术后72小时之内口服，在肾移植病人用，推荐每次1克，一天两次（日剂量为2克）。虽然每次1.5克，一天两次（日剂量3克）在临床试验中用过，且是安全和有效的，但并没有效果上的优势。每天接受本品2克的病人在整体安全性方面比接受3克的病人要好。本品应与标准剂量的环孢霉素和皮质类固醇同时应用。2、治疗难治性肾移植排斥的剂量。临床中，对难治性排斥的治疗和维持剂量为每次1.5克，一天两次（日剂量为3克）。所以，每天3克的剂量被推荐用于临床。本品应与标准剂量的环孢霉素和皮质类固醇同时应用。3、特殊用量指导。 中性粒细胞减少的病人：如果出现中性细胞减少（中性粒细胞计数，绝对数小于1.3×103/微升），应中断给药或减量，同时应仔细观察病人。4、严重肾功能损害的病人：对于有严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率小于25毫升/分钟/1.73平方米）的肾移植病人，在真渡过了术后早期后，应避免合用大于每次1克，一天两次的剂量。而且这些病人需要严密观察。5、肾移植的功能延迟的病人：对术后移植物功能延迟的病人，无需高速剂量。严重肝功能不全的病人：对具有严重肝实质疾病的肾移植病人无需剂量调整。6、老人（大于等于65岁）：对肾移植病人，所推荐的口服每次1克，每天2次的剂量对老年人是合适的。7、儿童：儿科病人用药的安全性和有效性资料尚未建立。儿科肾移植病人的药代动力学资料非常有限。

【不良反应】
    临床经验免疫抑制剂的副作用的发生常不易明确，因为一方面是基础病的存在，另一方面是其它多种药物联合应用。服用吗替麦考酚酯或联合服用吗替麦考酚酯或联合服用吗替麦考酚酯、环孢菌素和皮质类固醇的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少，脓毒症和呕吐，还有频繁的某些类型的感染。（见警告）使用本品治疗难治性肾移植排异的安全性与在三组对照的，每日3克、预防排异的试验中观察到的安全性相同。同接受环孢菌素静注治疗的病人相比，腹泻和白细胞减少，伴随贫血、恶心、腹痛、脓毒症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的副反应。接受免疫抑制方案的病人，包括合并药物的病人，接受本品作为部分免疫抑制的病人，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤（见警告）。术后3年内，在免疫方案中接受本品治疗的病人发生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一个预防肾移植排斥的对照实验中，每天3克的病人的发生率为1.6%，每天2克的病人的发生率为0.6%，安慰剂组为0%，硫唑嘌呤组的发生率为0.6%。在治疗难治性肾移植的对照实验中，平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9%。所有病人机会感染的危险性增高，危险性随免疫抑制负荷增加（见警告）。对肾移植病人，用本品治疗和用咪唑硫嘌呤治疗，病人机会感染的总发生率相似。同年轻人相比，老年人，尤其那些接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的病人，一些感染（包括巨细胞病毒属组织侵入病）、可能的胃肠出血的肺水肿的危险增加。本品治疗肾移植排斥的Ⅲ期对照试验，所报告的大于10%和3-﹤10%的不良反应列于下表：身体系统在肾移植病人中所报告的副反应（n=991）*全身反应≧10%无力、发热、头痛、感染、疼痛（包括腹部，背部、和胸部），水肿、脓毒病3-﹤10%囊肿（包括囊状淋巴管瘤和水囊肿），腹部增大，面部水肿，流感综合症、出血、痛、不适，骨盆痛血液和淋巴≧10%贫血（包括血红蛋白过少的贫血），白细胞增多，）leucopenia、血小板减少3-﹤10%淤斑、红细胞增多症泌尿生殖系统≧10%血尿、肾小管坏死，尿道感染3-﹤10%蛋白尿，排尿困难，肾盂积水，阳痿，肾盂肾炎，尿频心血管系统≧10%高血压3-﹤10%心绞痛，房颤，低血压，体位性低血压，心动过速，血栓形成，血管扩张代谢和营养≧10%高胆固醇血，高血糖症，高钾血症，低钾血症，低磷酸盐血症3-﹤10%酸中毒，碱性磷酶升高，酶水平升高（γ-谷氨酰肽酶，乳酸脱氢酶，SGOT和SGPT），肌酐增加，高钙血症，高脂血症，血容量过多，低钙血症，低血糖症，低蛋白血症，高尿酸血症，体重增加消化≧10%便秘，腹泻，消化不良，恶心，呕吐，口腔溃疡3-﹤10%肝功异常，厌食，胃肠胀气，胃肠炎，胃肠出血，胃肠溃疡，龈炎，牙龈增生，肝炎，肠梗阻，食管炎，口炎呼吸系统≧10%咳嗽增加，呼吸困难，咽炎、肺炎、支气管炎3-﹤10%哮喘，胸膜腔积液，肺水肿，鼻炎，鼻窦炎皮肤及附属物≧10%痤疮，单纯疱疹3-﹤10%脱发，皮肤良性外生物，霉菌性皮炎，带状疱疹，多毛症，瘙痒，皮癌，皮肤肥大，出汗，皮肤溃疡，疹神经≧10%头昏、失眠、震颤3-﹤10%不安、抑郁、张力过高，感觉异常，嗜睡肌肉和骨骼≧10%3-﹤10%关节痛，腿痛性痉挛，肌痛，肌无力感觉≧10%3-﹤10%弱视，白内障，结膜炎内分泌糖尿病、甲状旁脉功能失调上市后的经验消化系统：结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起），胰腺炎。免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如：脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型微生物感染有较高的发生频率。呼吸系统：肺间质异常，包括致命的肺纤维化少有报道，但在移植后服用本品的患者中如出现呼吸困难，呼吸衰竭等肺部症状时，应考虑?哟朔矫婕右哉锒稀１酒飞鲜泻蟮钠渌狈从ν诙哉盏纳鲆浦惭芯恐械母狈从ο嗨啤?/td>

【禁忌】
    本品的过敏反应已被观察到。因此，本品禁用于对于吗替麦考酚酯和麦考酚酸有超过敏反应的患者。 警告 接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受本品作为部分免疫抑制汉疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，特别是皮肤。（见不良反应）。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑剂无关。由于所有病人发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或高防护因子的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线下。免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括机会致病性感染，致死感染和脓毒病。

【注意事项】
    在临床试验中，本品同以下药品合并给药以预防肾移植的排异发生：抗胸膜细胞球蛋白，OKT3，环孢霉素，皮质类固醇；本品和环胞霉素，皮质类固醇，抗胸膜细胞球蛋白或OKT3合用来治疗难治性肾排异发生。
     实验室监测： 接受本品治疗的病人应做全血计数。
    治疗第一个月每周一次：第2，3个月内每月两次；以后的一年内每月一次。
    接受本品治疗的病人应监测中性粒细胞。
    中性粒细胞的发展可能与本品，伴随治疗，病毒感染或以上原因的联合有关（见剂量和给药方式）。
    如有中性粒细胞减少（绝对中性计数小于1.3×103/微升），本品治疗应中断或减量，而这些病人应接受严密观察（见用法用量） 应告知接受本品治疗的病人立即汇报任何感染症状，意外青肿，出血或其他骨髓抑制的表现。
     应忠告病人在本品的治疗过程中，接种也许是低效的。
    应该避免使用减毒活疫苗（见药物相互作用）。
    流感接种是有益的。
    对流感准则，处方者应参考国际准则。
     本品同消化系统副反应的发生率增高有关，包括频繁的肾肠道溃疡，出血，穿孔。
    所以本品应慎用于有活动性严重消化系统疾病的病人。
     本品为一IMPDH抑制剂，从理论上讲，应避免用于罕见的HGPRT遗传缺陷的病人，如莱-尼（Kesch-Nyhan）综合征和 Kelley-seegmiller综合征。
     单剂给药后，有严重慢性肾功能损害的病人（肾小球滤过率小于25毫升/分钟/1.73平方米），血浆MPA和MPAG AUCS比那些肾功能损害较轻或正常的受试者为高。
    因此应避免对有严重肾功能不全的肾移植病人使用大于1克b.i.d的剂量。
    （参看药代动力学和用法用量） 术后肾移植功能延迟的病人，无需调整剂量，但病人应被密切监测。
    （参看药动力学和用法用量）。
     同青年人相比，老年人发生副反应的危险性增高。
     建议不要联合使用本品和硫唑嘌呤。
    因为二者都具有引起骨髓抑制的潜在性，并且这样的联合用药未被研究过。
     因为消胆胺可明显降低MPA的AUC，所以当合用其它可影响肝肠循环的药物时应警惕，以免影响本品的效力。

【药物相互作用】
    阿昔洛韦：与分别使用本品和阿昔洛韦相比，本品与阿昔洛韦联合应用可导致较高的血浆MPAG和阿昔洛韦浓度，所以，肾功能受损时，MPAG血浆浓度升高，阿昔洛韦浓度也是一样，所以这两种药物潜在着从肾小管竞争性分泌的可能性，使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。 含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸药：当与抗酸剂联合使用时，吗替麦考酚酯的吸收减少。 消胆胺：正常健康受试者，预先服用消胆胺4天，4克，t.i.d,单剂给药吗替麦考酚酯1.5克，MPA的AUC下降40%。 环胞霉素A：吗替麦考酚酯对环胞霉素A的药代动力学无影响。 更昔洛韦：基于推荐剂量单剂口服给药本品和静脉给药更昔洛韦的研究结果，和肾功能不全对吗替麦考酚酯与更昔洛韦药代动力学的影响，预计这些化合物的联合给药将导致MPAG和更昔洛韦浓度的增加。无MPA药代动力学的实质性改变，也无需调整吗替麦考酚酯的剂量。在肾功能不全的病人中，本品和更昔洛韦联合给药，应观察更昔洛韦的推荐剂量，并仔细监视病人。 口服避孕药：联合服用本品不影响口服避孕药的药代动力学。对18位有银屑病的妇女中的研究表明，联合给药本品（1克，b.i.d）与含有乙炔雌醇（0.02-0.04毫克）和左炔诺孕酮（0.05-0.20毫克），去氧孕烯（0.15毫克）或孕二烯酮（0.05-0.10毫克）的结合型口服避孕药，超过3个月经周期，本品对黄体酮，LH和FSH的血清水平无临床相关影响，这表明本品对口服避孕药的卵巢抑制功能无影响。（见孕妇及哺乳期妇女用药） 三甲氧苄嘧啶/sulphamethoxazole：未观察到对MPA的生物利用度的影响。他克莫司：肾移植病人：在接受环孢素和本品（1克，b.i.d.）的稳定的肾移植病人中，当环孢素被他克莫司替换时，血浆MPA升高30%，血浆MPAG降低20%，MPA的Cmax未受影响，而MPAG的Cmax的降低大约20%。这种结果的机制不明。MPAG胆汁分泌增高伴随MPA的肝肠循环的升高可能部分导致该结果，因为伴随他克莫司给药，MPA浓度的升高在浓度时间曲线的后部分发现较多（给药后4-12小时）。对于用他克莫司的病人，本品的剂量不应超过1克，每日两次。病人应被小心监护并正确处理。在另一个肾移植的研究中，表明本品并不改变他克莫司的浓度。 其它相互作用：丙磺舒与本品共用，在猴子试验中可使血浆MPAG AUC升高3倍。因此，凡是从肾小管分泌的药物都与MPAG竞争，因此可升高MPAG浓度。 活接种：对有免疫反应障碍的病人不应接种活疫苗。对其他接种的抗体反应可能被清除。

【药理毒理】
    抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之形成DNA。，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用。

【药代动力学】
    吸收当口服后，本药吸收迅速完全，并完成体前代谢，转化为活性代谢产物MPA。根据MPA的AUC，本药口服后的平均生物利用度相对于静注为94%，本药在口服后血浆浓度尚不能系统性地测出。肾移植病人，在移植后的早期（移植后40天内），同移植后晚期相比（移植后3-6个月），MPA的平均AUCS大约低30%。平均cmax大约低于40%。肾移植病人，1.5克，b.i.d，食物对吗替麦考酚酯的吸收量无影响（MPAAUC）。但食物存在时，MPA的Cmax可降低40%。分布服药后6-12小时后可观察至血浆MPA浓度的第二次升高，符合肝肠循环。联合服用消胆胺（4克，t,i.d），MPA的AUC大约降低40%，与肝肠循环的中断一致。在临床相关浓度，97%的MPA与血浆蛋白结合。代谢MPA主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成MPA的葡萄糖甘酸酚（MPAG），后者不是药理是学上的活性成份。在体内，MPAG通过肝肠再循环被转化成自由MPA。消除只有少量以MPA原形从尿液中排出（不足剂量的1%）。口服放射标记的本药后，几乎可在体内发现原有剂量。服用后药量的93%在尿在发现，6%在粪便中发现，大多数（81%）口服药量以MPAG形式从尿液中排出。特殊临床情况下的药代动力学严重肾功能不全的病人在一个单剂研究中（每组6个试验对象），严重慢性肾功能不全的受试者（肾小球滤过率小于25毫升/分钟/1.73平方米）血浆MPA的AUC比正常健康受试者或轻度肾功能不全的受试者高28-75%。单次服用后，严重肾功能不全受试者或轻度肾功能不全的受试者MPAG的AUC比轻度肾功能受损或正常健康受试者高3-6倍，这与我们已知的MPAG由肾脏消除一致。对严重慢性肾功不全病人，多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未被研究。术后肾移植?锕δ苎映俚牟∪松鲆浦彩鹾笠浦参锕δ苎映俚牟∪似骄鵐PA的AUC0-12与那些植物功能正常的术后病人相比高2-3倍。肝功不全的病人在酒精性肝硬化的志愿中，相对来讲，肝脏对MPA的葡萄糖配合酸化过程未受肝实质疾病的影响。肝脏的疾病对该过程的影响很可能依赖于特殊的疾病。然而，肝胆管病变的肝病患者，如原发胆汁性肝硬化，会显示出不同的效果。老人本品在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。

【贮藏】
    15-30℃干燥处保存。

【包装】
    PVC铝箔泡眼包装40粒/盒。

【有效期】
    36个月

【批准文号】
    国药准字H20031240

【企业名称】
    上海罗氏制药有限公司