编译丨柯柯

强生旗下杨森制药近日宣布，评估Xarelto®（利伐沙班）联合阿司匹林在下肢血运重建后有症状的外周动脉疾病（PAD）患者中进行的VOYAGER PAD研究达到了其主要功效和主要安全性终点：与单独使用阿司匹林相比，联合疗法可将主要不良肢体和心血管（CV）事件的风险降低15％，而TIMI1大出血的发生率相似。该结果在美国心脏病学会第69届年度科学会议与世界心脏病学会（ACC.20/WCC）上作为最新进展进行了介绍，并且同时发表在《新英格兰医学》杂志上。

VOYAGER PAD是唯一一个在该患者人群中观察到双重途径抑制作用（抗凝剂和阿司匹林）显示出显著获益的研究。这项全球性、随机、双盲3期研究入组了来自34个国家/地区542个研究站点的6,564例患者。符合条件的患者至少50岁，并已记录有症状的下肢PAD。患者在最近10天内成功进行血运重建后有症状PAD。65％的患者接受了血管内手术治疗，35％接受了手术治疗。如果患者临床不稳定，出血风险增加或需要禁用的伴随药物（包括长期使用氯吡格雷），则将其排除在外。

患者以1:1的比例随机分配，并接受利伐沙班（每次2.5mg，每天两次）和阿司匹林（100mg，每天一次）（n=3,286）或单独阿司匹林（100mg，每天一次）（n=3,278）的治疗。患者中位随访时间为28个月，主要终点是主要的不良肢体和CV事件综合结果，包括急性肢体缺血、因血管原因而导致的大截肢、心脏病发作（心肌梗塞）、缺血性中风或CV致死。根据TIMI分类，主要安全终点为大出血。

结果显示，在主要疗效终点方面，与单独使用阿司匹林相比，利伐沙班联合阿司匹林显著降低了严重不良肢体和心血管事件的风险。研究人员观察到，特别是仅服用阿司匹林的患者中有近五分之一出现严重的肢体不良或CV事件，但是添加利伐沙班后，这种严重不良事件的风险降低了15％。与单独使用阿司匹林相比，利伐沙班/阿司匹林的三年发病率Kaplan-Meier（KM）估计分别为17.3％和19.9％（HR=0.85；p=0.009）。

在主要安全终点方面，与单独使用阿司匹林相比，利伐沙班联合阿司匹林组患者的TIMI大出血没有显著增加；利伐沙班/阿司匹林三年发病率的KM估计分别为2.65％和1.87％（HR=1.43；p=0.07）。值得注意的是，利伐沙班/阿司匹林组的颅内出血事件数量较少（0.60％vs.0.90％；HR=0.78）、致命出血没有增加（0.21％vs.0.21％；HR=1.02）。

VOYAGER PAD的结果补充了3期临床研究COMPASS的结果。COMPASS是迄今为止针对利伐沙班进行最大规模临床研究，共纳入27,395例慢性冠心病（CAD）和/或PAD患者。该研究达到了其主要功效终点，且由于疗效显著，该研究已提前约一年停止。COMPASS研究还提示，与单独使用阿司匹林相比，联合疗法可显著降低患有慢性PAD和/或CAD的患者发生重大心血管和肢体事件的风险。

“虽然COMPASS研究确定了利伐沙班加阿司匹林对稳定的PAD和CAD患者的疗效，但对于下肢血运重建后有症状PAD的患者（包括那些没有CAD的患者）的最佳策略存在重要的未解决的问题。”科罗拉多大学奥舒拉分校科罗拉多大学安舒兹分校心血管医学系医学系主任马克·博纳卡博士说，“VOYAGER PAD研究表明，在PAD患者最容易发生这些严重事件的血运重建后期间，利伐沙班加阿司匹林在预防最关键的血栓并发症、不良肢体和心血管结局方面具有潜在的临床实用性。”

杨森制药心血管与代谢全球治疗领域主管James List表示：“EXPLORER研究计划持续不断地提供证据，证明Xarelto在帮助改变临床实践和心血管护理方面发挥着关键作用。基于COMPASS和VOYAGER PAD研究的发现，我们认为Xarelto联合阿司匹林的双途径治疗方案可能会改变PAD的管理方式。期待与美国FDA讨论这些数据，并申请新的临床适应症。”

杨森制药全球负责人Mathai Mammen博士认为，Xarelto有望成为20年来首款对下肢血运重建后PAD患者有益处的抗凝剂。

PAD是一种常见的循环系统疾病，主要在血管狭窄减少了四肢（通常是腿部）的血液流动时发生。PAD影响全球超过2亿人，在美国影响约800万人。该疾病是截肢的主要原因，导致致命和非致命的CV事件发生率很高。PAD开始时通常是无症状的，会发展为有症状的慢性疾病形式，症状严重时需要进行血运重建。当前的PAD指南建议，单独使用抗血小板治疗，例如阿司匹林或氯吡格雷，以帮助预防血管重建后的CV事件。然而，在这些患者中，没有特别指出可以预防截肢或急性肢体缺血的药物。

利伐沙班是一种高选择性的直接作用因子Xa的抑制剂，起效迅速，可以同时抑制凝血酶原酶复合物中结合的游离Xa因子和Xa因子。抑制因子Xa会中断凝血级联的内在和外在途径，从而抑制凝血酶和血栓的形成。但利伐沙班不抑制凝血酶，也未证明对血小板有影响。

利伐沙班由拜耳开发，于2011年在美国获批上市，杨森制药拥有在美国的销售权。2018年10月，利伐沙班获得FDA批准用于降低PAD患者发生CV事件的风险，目前Xarelto已经获FDA批准8项适应症，其中6项专门针对预防血凝，包括用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者预防静脉血栓形成；深静脉血栓形成和肺栓塞；非瓣膜性房颤成年患者降低卒中和全身性栓塞的风险等。

2019年，Xarelto在美国的总销售额为23亿美元，比上一年下降6.6％。强生表示，该药物的销售额持续下降应该归因于美国国内处方药销售停滞、竞争加剧以及Medicare D部分的医保规定。

另一款Xa因子抑制剂辉瑞和百时美施贵宝的Eliquis（阿哌沙班，Apixaban）已提前一步在血液稀释剂市场上占据领先地位，在市场份额方面首先领先于美国华法林替代品领域，然后超过了华法林本身，2019年的全球销售额达到62亿美元。Xarelto面对Eliquis等高性能血液稀释剂的竞争，可谓艰难前行，希望新研究的积极证据能为Xarelto扩大市场份额增加一些动力。

3、ACC: J&J, Bayer's blood thinner Xarelto scores in artery disease post-surgery